Resultatene som brukes i studier av psykiatriske legemidler er ikke meningsfulle, og psykiatriske diagnoser og navn på legemiddelklasser er også problematiske. I følge DSM-5 forårsaker alvorlig depresjon «klinisk signifikant nød eller svekkelse i sosiale, yrkesmessige eller andre viktige funksjonsområder».1 Det er omvendt. Folk blir deprimerte fordi de har vanskeligheter i livet, ikke fordi de blir angrepet av et depresjonsmonster som kan drepes med såkalte antidepressiva, som antibiotika som kan drepe bakterier.
Pasientene ønsker å ha normale funksjonsnivåer og å nyte et meningsfullt liv.2 Likevel har jeg ikke sett en eneste placebokontrollert studie av depresjonsmedisiner som rapporterte om slike utfall, bortsett fra én, som var uetisk fordi medisinene ble brått seponert hos halvparten av pasientene, noe som skadet dem betydelig, ettersom de utviklet abstinenssymptomer.3 Pasienter som fikk paroksetin rapporterte statistisk signifikant forverring i funksjon på jobb, i relasjoner, sosiale aktiviteter og generell funksjon. Studien ble sponset av Eli Lilly, produsenten av fluoksetin, som har en aktiv metabolitt med en halveringstid på én til to uker. Dermed vil pasienter som får fluoksetin bli utsatt for liten skade i løpet av en femdagers periode der legemidlet ble byttet til placebo uten at pasientene visste om det.
Resultatene i studier av psykiatriske legemidler måles på vurderingsskalaer, selv om resultatene ikke kan fortelle oss om pasientene har blitt bedre på noen måte som er viktig for dem. Men vi kan utelukke denne muligheten fordi effektene som oppnås med slike skalaer er betydelig lavere enn den minst klinisk relevante forskjellen til placebo, både for depresjonsmedisiner og psykosemedisiner.4 Dermed virker ikke medisinene, ikke engang ved svært alvorlige grader av depresjon.4 Dette er ikke hva pasientene blir fortalt.
Statistisk hokuspokus
Vi hører stadig om de store effektene av psykofarmaka. Dette skyldes vanligvis at data på en rangeringsskala er dikotomisert i antall pasienter som har fått bedring i en statistisk hokuspokus-handling.
En fersk anonym lederartikkel i Lancet illustrerer dette.5 Den siterte en nettverksmetaanalyse fra 2018 av Cipriani et al.,6 og bemerket at «alle antidepressiva er mer effektive enn placebo hos voksne med en diagnose av alvorlig depressiv lidelse, med oddsratioer mellom 2.23 og 1.37» (det var ikke noe gjennomsnitt for alle legemidlene i metaanalysen, men det ville ha vært rundt 1.7).
En nesten dobling av svarprosenten ser veldig imponerende ut, men det var det ikke.7 Cipriani et al. rapporterte også at den standardiserte gjennomsnittsforskjellen bare var 0.30, i likhet med andre metaanalyser.8,9 Forskjellen til placebo er bare omtrent 2 på Hamiltons depresjonsskala.6,8-10 langt mindre enn det som er klinisk relevant. Den minste effekten som kan oppfattes på denne skalaen er 5–6,11 og den minimale klinisk relevante effekten er selvfølgelig større enn det absolutte minimum som kan oppfattes.
Det er svært misvisende å dikotomisere data på en rangeringsskala og rapportere om pasienter som har blitt bedre med en viss mengde. Dette statistiske hokuspokuset spinner halmstrå om til gull og forvandler ineffektivitet til den mye omtalte ideen om at antidepressiva virker.12 som uttrykt i en overskrift i Guardian da Cipriani-metaanalysen ble publisert.13 Ved å kategorisere folk i respondere og ikke-respondere, transformerte Cipriani et al. en liten 2-poengs forskjell i depresjonssymptomskårer.10 inn i illusjonen om at du har dobbelt så stor sannsynlighet for å reagere hvis du tar en depresjonsmedisin sammenlignet med placebo.
«Responsen» som rapporteres i forsøk er et kunstig tall konstruert ved å kategorisere dataene ved hjelp av et vilkårlig grenseverdipunkt. Det er ingen naturlig forskjell mellom å vise en respons og ikke vise en respons.12 Folk forbedrer seg i ulik grad.
Ikke overraskende har statistikere rådet til å ikke kategorisere data fra skalaer på denne måten.14,15 Svarrater utledet fra kontinuerlige målinger gir ikke mer informasjon, og de kan skape en uberettiget illusjon av klinisk effektivitet. Psykolog Irving Kirsch og psykiater Joanna Moncrieff har vist hvor absurd dette er.16 Relativt små forskjeller i forbedringsskårer kan gi relativt store forskjeller i svarrater.
Den mest brukte definisjonen av respons, som også ble brukt i Cipriani-artikkelen, er en 50 % reduksjon i depressive symptomer.16 Siden gjennomsnittlig Hamilton-score ved baseline i kliniske studier er omtrent 24, ville kriteriet for respons for en gjennomsnittlig pasient være 12. Dermed ville en pasient med en forbedring på 11 bli klassifisert som ikke-responder, selv om forbedringen er over fem ganger større enn forskjellen mellom legemiddel og placebo på 2.
Antall som trengs for behandling er også hokus pokus
Det jeg nettopp har diskutert gjelder alle psykiatriske legemidler. Innenfor andre områder av medisin ville vi ikke akseptert slike manipulasjoner.
Antall pasienter som trengs for å behandle (NNT) for å gagne én pasient er også hokus pokus. Det er ikke antall pasienter man må behandle for at én ekstra person skal bli bedre; det er antall pasienter man må behandle for å presse én ekstra person over det vilkårlige og meningsløse responskriteriet.16
En artikkel, som i overskriften hevdet at NNT er et underutnyttet mål på behandlingseffekt innen psykofarmaka, rapporterte at NNT for legemidler brukt mot depresjon, mani, bipolar lidelse, schizofreni, panikklidelse, sosial fobi og obsessiv-kompulsiv lidelse lå i området 3 til 6.17
For ADHD rapporterte en metaanalyse av dårlig kvalitet, som ikke vurderte risikoen for skjevhet i de enkelte studiene, enorme effekter av stimulanter, noe forfatterne oversatte til en NNT på bare omtrent 2–3.18 To Cochrane-analyser utført av mine ansatte fant at hver eneste studie som noen gang er utført av metylfenidat for ADHD hadde høy risiko for skjevhet.19,20 og en tredje Cochrane-anmeldelse som ikke tok behørig hensyn til dette, ble trukket tilbake etter at vi hadde protestert.21
I 2014 hevdet ledende britiske psykiatere at antidepressiva er blant de mest effektive legemidlene vi har i hele medisinen, og at de har en imponerende evne til å forhindre tilbakefall av depresjon, med en NNT på rundt tre.22 Problemet med dette er at i studiene som har vist disse effektene, fortsatte halvparten av pasientene med depresjonsmedisinen sin etter at de hadde kommet seg, mens den andre halvparten ble byttet til placebo og utviklet abstinenssymptomer som ble feiltolket som tilbakefall.4,23 Siden det bare trengs to pasienter for å få én med abstinenssymptomer når et legemiddel slutter å brukes,24 Det kan ikke eksistere et NNT for å forhindre gjentakelse, bare et tall som trengs for å skade (NNH), som er to.
Den viktigste grunnen til at NNT for et psykofarmaka er en illusjon25 er at flere pasienter blir skadet enn de som drar nytte av det. Skader og fordeler måles sjelden på samme skala, men når pasienter i en placebokontrollert studie bestemmer seg for om det er verdt å fortsette i studien, vurderer de om fordelene de oppfatter oppveier skadene.
Forskningsgruppen min utførte en slik analyse basert på kliniske studierapporter vi hadde innhentet fra legemiddelregulatorer, og vi fant at 12 % flere pasienter sluttet med en depresjonspille enn med placebo (P < 0.00001).26 Dette betyr at det ikke kan finnes en NNT for depresjonspiller, bare en NNH. Vår metaanalyse viste at dette tallet er omtrent 25.
Den psykiatriske fortellingen, som snakker om effektive og trygge legemidler,7 er misvisende. Hvis vi brekker et bein, ville vi ikke være fornøyde med en behandling som reduserer smerten så lite at vi ikke kan føle forskjellen fra placebo, mens beinet fortsatt er brukket. Og enten vi har et psykiatrisk problem eller et fysisk et, ønsker vi å bli helbredet, noe ingen psykiatrisk medisin kan oppnå.4
Referanser
1 Amerikansk psykiatrisk forening. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders5. utg. Washington: American Psychiatric Publishing Group; 2013.
2 Gøtzsche PC. En ny Det er behov for et paradigme for testing av psykofarmaka. Gal i Amerika 2023; 25. februar.
3 Michelson D, Fava M, Amsterdam J, et al. Avbrudd av behandling med selektive serotoninreopptakshemmere. Dobbeltblind, placebokontrollert studie. Br J Psykiatri 2000; 176: 363-8.
4 Gøtzsche PC. Lærebok i kritisk psykiatriKøbenhavn: Instituttet for vitenskapelig frihet; 2022, side 45 og 72 (fritt tilgjengelig).
5 år med SSRI-er: veiing av fordeler og ulemper. Lancet 2025; 405: 1641.
6 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Sammenlignende effekt og aksept av 21 antidepressiva for akutt behandling av voksne med alvorlig depressiv lidelse: en systematisk oversikt og nettverksmetaanalyse. Lancet 2018; 391: 1357-66.
7 Gøtzsche PC. Beskyttelse av den falske fortellingen om antidepressivaGal i Amerika 2025; 7. juli.
8 Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, et al. Selektive serotoninreopptakshemmere versus placebo hos pasienter med alvorlig depressiv lidelse: en systematisk oversikt med metaanalyse og sekvensiell analyse av studier. BMC Psykiatri 2017; 17: 58.
9 Stone MB, Yaseen ZS, Miller BJ, et al. Respons på akutt monoterapi for alvorlig depressiv lidelse i randomiserte, placebokontrollerte studier sendt til US Food and Drug Administration: analyse av individuelle deltakerdata. BMJ 2022, 378: e067606.
10 Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Vurderer de metodologiske begrensningene i evidensgrunnlaget for antidepressiva for depresjon: en reanalyse av en nettverksmetaanalyse. BMJ Åpen 2019, 9: e024886.
11 Leucht S, Fennema H, Engel R, et al. Hva betyr HAMD? J påvirker disord 2013; 148: 243-8.
12 Moncrieff J. Kjemisk ubalanse: Skapelsen og avskallingen av serotoninmytenPadstow: Flint; 2025.
13 Boseley S. Medisinene virker: antidepressiva er effektive, viser studie. de Guardian 2018; 22. februar.
14 Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Dikotomisering av kontinuerlige prediktorer i multippel regresjon: en dårlig idé. Stat Med 2006; 25: 127-41.
15 Altman DG, Royston P. Kostnaden ved å dikotomisere kontinuerlige variabler. BMJ 2006; 332: 1080.
16 Kirsch I, Moncrieff J. Kliniske studier og illusjonen om responsrate. Moderne kliniske forsøk 2007; 28: 348-51.
17 Pinson L, Gray GE. Psykofarmakologi: antall nødvendig for behandling: et underutnyttet mål på behandlingseffekt. Psykiatrisk tjeneste 2003; 54: 145-6.
18 Faraone SV, Glatt SJ. En sammenligning av effekten av medisiner for voksen ADHD ved bruk av metaanalyse av effektstørrelser. J Clin Psychiatry 2010; 71: 754-63.
19 Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB, et al. Metylfenidat for barn og ungdom med ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Cochrane Database Syst Rev 2015, 11: CD009885.
20 Boesen K, Paludan-Müller AS, Gøtzsche PC, et al. Metylfenidat med utvidet frigivelse for oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) hos voksne. Cochrane Database Syst Rev 2022, 2: CD012857.
21 Boesen K, Saiz LC, Erviti J, et al. Cochrane Collaboration trekker tilbake en oversiktsartikkel om metylfenidat for voksne med ADHD. Bevisbasert megd. 2017;22:143–7.
22 Nutt DJ, Goodwin GM, Bhugra D, et al. Angrep på antidepressiva: tegn på dyptliggende stigma? Lancetpsykiatri 2014; 1: 103-4.
23 Gøtzsche PC, Demasi M. Tiltak for å hjelpe pasienter med å slutte med depresjonsmedisiner: En systematisk oversikt. Int J Risiko Saf Med 2024; 35: 103-16.
24 Davies J, Read J. En systematisk oversikt over forekomst, alvorlighetsgrad og varighet av antidepressive abstinenssymptomer: Er retningslinjene evidensbaserte? Addict Behav 2019; 97: 111-21.
25 Gøtzsche PC. Antallet som trengs for å behandle med et psykofarmaka for å gagne én pasient er en illusjonMad in America 2022; 13. desember.
26 Sharma T, Guski LS, Freund N, et al. Frafallsrater i placebokontrollerte studier av antidepressiva: En systematisk oversikt og metaanalyse basert på kliniske studierapporter. Int J Risiko Saf Med 2019; 30: 217-32.
Dr. Peter Gøtzsche var med på å grunnlegge Cochrane Collaboration, som en gang ble ansett som verdens fremste uavhengige medisinske forskningsorganisasjon. I 2010 ble Gøtzsche utnevnt til professor i klinisk forskningsdesign og -analyse ved Københavns Universitet. Gøtzsche har publisert over 100 artikler i de «fem store» medisinske tidsskriftene (JAMA, Lancet, New England Journal of Medicine, British Medical Journal og Annals of Internal Medicine). Gøtzsche har også skrevet bøker om medisinske problemstillinger, inkludert Deadly Medicines og Organized Crime.
